科学家在细胞嗅觉功能研究上取得突破性进展，首次通过基因编辑技术让非嗅觉细胞获得感知气味的能力。这一成果由北京大学吴艳琼团队于 2025 年 1 月在《Protein & Cell》杂志发表，其开发的 ** 气味遗传学技术（Odorgenetic）** 被评价为继光遗传学、化学遗传学之后的第三代细胞操控技术，为疾病治疗和生物传感开辟了全新路径。
一、技术核心：嗅觉受体的跨界激活
传统观点认为，嗅觉感知依赖鼻腔内的嗅觉神经元及其表面的嗅觉受体（OR）。吴艳琼团队通过基因工程，将昆虫嗅觉受体 OR35a 与共受体 Orco 的复合物转入哺乳动物细胞（如 HEK293T 和 Neuro-2a 细胞），并验证这些细胞在接触特定气味分子2 – 戊酮时能产生钙信号响应。具体机制如下：
- 受体改造：OR35a 原本识别昆虫信息素，经密码子优化后可在哺乳动物细胞中稳定表达，并与 Orco 形成功能性复合体。
- 信号传导：2 – 戊酮分子与细胞膜上的 OR35a/Orco 结合后，触发阳离子内流，导致细胞内钙离子浓度升高和膜电位去极化，从而激活下游生理过程。
- 时空可控性：吸入 2 – 戊酮后，分子可在数分钟内通过血液循环到达目标组织（如大脑），实现对特定细胞的远程操控。LC-MS 检测显示，2 – 戊酮在血液和脑脊液中的浓度峰值出现在吸入后 10 分钟内，且代谢迅速，避免长期残留影响。
二、功能验证：从细胞到行为的多层级突破
- 体外细胞模型
表达 OR35a/Orco 的 HEK293T 细胞在接触 2 – 戊酮后，钙信号强度是对照组的 3.2 倍，且响应阈值低至 10⁻⁷ M。通过调整气味分子浓度，可精确调控细胞活性，实现 “剂量 – 效应” 线性关系。
- 动物行为操控
团队将该受体系统靶向小鼠脑内的 GABA 能神经元（位于中央杏仁核，CeA）。当小鼠吸入 2 – 戊酮时，CeA 神经元被激活，触发类似捕食行为的咬噬动作；而在对照组（未表达受体的小鼠）中，相同刺激无任何反应。这一结果表明，气味分子可通过操控特定脑区神经元，直接调控动物本能行为。
- 疾病模型应用
在帕金森病小鼠模型中，通过病毒载体将 OR35a/Orco 转入黑质多巴胺能神经元。当吸入 2 – 戊酮时，这些神经元被激活，显著改善小鼠的运动功能障碍（如步态异常和僵直），且效果持续时间长达 2 小时。这为神经退行性疾病的无创治疗提供了新策略。
三、技术优势与应用前景
- 相比化学遗传学的优化
化学遗传学依赖设计药物（如 CNO），其代谢产物可能干扰实验结果。Odorgenetic 使用的 2 – 戊酮是天然小分子，无毒性且代谢路径明确，安全性显著提升。此外，2 – 戊酮的响应时间（分钟级）比化学遗传学（小时级）更适合实时调控。
- 生物医学领域的潜在应用
- 癌症治疗：靶向肿瘤微环境中的巨噬细胞，通过气味激活使其从促瘤表型（M2）转化为抑瘤表型（M1）。意大利 Humanitas 研究中心的 Diletta Di Mitri 团队已证实，巨噬细胞表面的嗅觉受体 OR51E2 可识别肿瘤分泌的棕榈酸，驱动免疫抑制程序。阻断该受体后，小鼠肿瘤体积缩小 60%，CD8⁺ T 细胞浸润增加 2.8 倍。
- 代谢疾病干预：德国马克斯・普朗克研究所发现，激活小鼠脑内的 “嗅觉 – 食欲” 神经回路（嗅球→内侧隔区）可减少 24% 的进食量。结合 Odorgenetic 技术，未来有望通过气味调控实现精准减重。
